细胞疗法在癌症治疗上取得了显著进展，尤其是CAR-T细胞疗法，已被批准用于治疗多种血液恶性肿瘤，例如非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）。尽管如此，CAR-T细胞疗法仍存在一些局限性，包括制备过程复杂、治疗费用高昂，并可能引发细胞因子释放综合症（CRS）和免疫相关神经系统症状（ICANS）等副作用。

作为一种替代的免疫疗法，NK细胞疗法展示了其优越性，如安全性高且无移植物抗宿主病（GVHD）的风险。NK细胞通过整合活化受体和抑制受体的信号来识别和摧毁癌细胞，主要抑制受体如KIR和NKG2A能识别主要组织相容性复合体（MHC）分子，而活化受体如NKG2D、NCR和CD16则识别应激分子或与抗体结合。NK细胞的活化和功能受抑制信号与激活信号之间的平衡所决定。

NK细胞的活化是一个复杂的过程，受到多种内外因素的影响。这些细胞在失去对“自我”敏感受体的抑制或应激配体的上调时，倾向于释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶。此外，NK细胞表达的死亡受体可以诱导解析那些表达有对应配体的靶细胞进入凋亡状态。通过NK细胞与抗体结合靶点的CD16受体相互作用，NK细胞能够被激活，以实现其抗肿瘤作用。同时，NK细胞还产生细胞因子，能够激活T细胞并促进抗原呈递细胞的招募，改善肿瘤微环境。

然而，在多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓性白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）以及霍奇金淋巴瘤（HL）等多种癌症中，NK细胞的功能普遍受到抑制，这主要归因于肿瘤微环境中的免疫抑制因子和炎症因子的影响。NK细胞疗法最早以LAK细胞形式应用于临床研究。研究显示，在T细胞去除的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植（HSCT）中，NK细胞能够有效防止急性髓性白血病（AML）的复发。

NK细胞不仅可以巩固移植后的疗效，还能够作为独立的免疫疗法来使用。这些细胞的来源多样，包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSC）和NK-92细胞系。不同来源的NK细胞各有优缺点，例如，外周血的NK细胞数量有限，而脐带血NK细胞则需要扩增才能达到治疗所需的水平。值得注意的是，淋巴清除化疗能够消除宿主的T细胞，并促进NK细胞的增殖和持久性。

有研究表明，Hi-Cy/Flu方案为NK细胞的增殖提供了有效支持。科学家们正在探索新的淋巴清除方案，以降低毒性并提高NK细胞的持久性。同时，IL-2和IL-15等细胞因子能够促进NK细胞的活化、增殖及持久性，研究人员也在致力于开发新的细胞因子及其类似物，以进一步提升NK细胞的活性。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞靶向癌细胞的重要机制，通过双特异性和三特异性抗体可以增强NK细胞的靶向性。此外，CAR-NK细胞能够表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体，进一步强化了靶向能力。进一步地，通过抗体、接合剂和嵌合抗原受体等手段，可以增强NK细胞的靶向性，而趋化因子受体的表达例如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L等，则有助于NK细胞迁移至肿瘤微环境。

然而，肿瘤微环境中的免疫抑制因子会显著抑制NK细胞的功能，通过靶向TGF-β信号通路可增强NK细胞的活性。研究人员目前正在开发新的策略，以克服肿瘤微环境中的免疫抑制。总体而言，NK细胞疗法以其高安全性、低抗原逃逸率和多靶点特性，展现出良好的应用前景。未来的研究将致力于进一步优化NK细胞产品，并探索新的联合治疗方案。南宫28NG相信品牌力量，致力于推动NK细胞疗法的发展与应用。