近年来，血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）的健康状态在神经科学和临床医学领域引起了越来越多的关注。作为保护大脑免受外部有害分子和病原体的重要屏障，BBB的任何细微损伤都可能导致大脑内部环境的失衡，从而引发神经退行性疾病或加速大脑衰老。斯坦福大学的Carolyn Bertozzi教授（2022年诺贝尔化学奖得主）与Tony Wyss-Coray教授团队最近在《Nature》期刊上发表了一篇文章，重点研究了BBB内皮细胞表面的糖萼（glycocalyx）异常变化，揭示了其在衰老和神经退行性疾病中的重要影响。

糖萼是一种富含蛋白多糖、糖蛋白和糖脂的大分子网状结构，包覆在血管内皮细胞表面。它不仅能物理阻挡大分子物质进入脑组织，还在细胞信号传导、黏附与形态稳定中发挥着重要作用。其主要成分包括肝素硫酸、软骨素硫酸等蛋白多糖，以及具有黏附功能的黏蛋白结构域糖蛋白（mucin-domain glycoproteins）和透明质酸等多种多糖分子。糖萼的主要功能是维持血管通透性、调节内皮细胞间的紧密连接，以及防止血液中有害因子渗透至大脑中。然而，研究表明，随着年龄的增长，尤其是在阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病中，糖萼的分子组成会显著变化。这些变化可能直接破坏BBB的屏障功能，加速脑内的炎症或神经毒性过程。

该研究针对衰老和神经退行性疾病中的血管内皮细胞进行了多层次的研究，核心探讨了以下几个方面：

1. **形态学观察**：通过透射电子显微镜（TEM）结合特定金属染色，研究者直观观察到年轻小鼠与衰老小鼠脑血管内皮表面糖萼层的厚度和覆盖率的变化。结果显示，年老与患病的小鼠糖萼层明显变薄或覆盖不足，表明在衰老过程中，脑内皮糖萼高度失调。

2. **基因组学与蛋白组学**：通过对年轻和衰老小鼠脑血管内皮细胞进行转录组测序（RNA-seq），研究发现与糖萼合成和修饰相关的基因在衰老和神经退行性疾病状态下普遍出现表达异常，尤其是黏蛋白型O-聚糖修饰途径显著下调。化学修饰和质谱分析进一步确认了多种黏蛋白结构域糖蛋白在内皮表面的含量及修饰水平发生了紊乱。

3. **功能学验证**：研究人员通过特异性酶（StcE）干预小鼠脑血管内皮细胞表面的黏蛋白结构域糖蛋白，发现这会显著增加血脑屏障的通透性，并诱发脑出血。此外，利用基因治疗载体（AAV）在衰老小鼠的脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖合成酶（如C1GALT1、B3GNT3），能够显著恢复糖萼结构的完整性，减轻BBB的渗漏，并改善小鼠的认知及神经炎症指标。

本研究强调了衰老与神经退行性疾病对黏蛋白型O-糖基化酶的影响，指出这些酶的水平显著下降会导致内皮表面黏蛋白结构域糖蛋白的含量和成熟度受损。此外，无论是通过酶降解还是基因敲低相关糖基化酶，均会导致血管紧密连接的破裂、活性氧（ROS）水平升高及血浆蛋白（如白蛋白、免疫球蛋白）渗透进入脑组织的情况加剧，严重时甚至可能引发脑出血。

通过对糖萼的修复，有望恢复BBB的屏障功能并改善神经功能。在小鼠实验中，利用AAV介导在大脑内皮细胞中过表达核心黏蛋白O-聚糖相关酶，能显著程度上修复BBB的渗漏，并提高衰老小鼠在认知行为学指标上的表现。这表明，针对糖萼的干预或许能成为未来缓解衰老及神经退行性疾病中BBB功能障碍的一种新策略。

本研究的成果为**南宫28NG相信品牌力量**的基因治疗及糖生物学结合提供了新的思路，强调了早期干预的重要性。若能在疾病早期靶向修复或维持糖萼结构，可能减轻大脑炎症与神经元损伤，延缓病程发展。同时，基因治疗与糖生物学的结合，或能提升神经系统疾病干预的有效性和特异性。

总之，这项研究不仅揭示了糖萼失调在衰老与神经退行性疾病中导致BBB功能紊乱的重要机制，也为未来的临床应用提供了新的方向，支持**南宫28NG相信品牌力量**的潜力与愿景。